In uno degli spazi museali più importanti di Montefalco, il Complesso Museale di San Francesco, è conservata l’unica opera presente in città del divin pittore: l’affresco Annunciazione, Eterno in gloria tra gli angeli e Natività (1503 circa). Secondo le ricerche dello studioso d’arte medievale e rinascimentale Silvestro Nessi, proprio in quell’anno il Perugino si trovava a Montefalco e potrebbe aver quindi realizzato l’opera in quella occasione. La teoria è rafforzata dalla vicinanza stilistica con un’altra Natività dell’artista: quella che fa parte del ciclo del Collegio del Cambio di Perugia e che, se prendiamo per corretta la datazione al 1503 dell’opera di Montefalco, sarebbe di poco precedente.

Si tratta di un lavoro articolato in tre scene con andamento verticale, secondo l’ordine temporale e logico dei sacri avvenimenti: prima l’Annunciazione dell’arcangelo Gabriele alla Madonna, poi la benedizione di Dio e infine la nascita di Gesù. L’opera è in buono stato di conservazione.
Lo spazio in cui è stato realizzato l’affresco corrispondeva alla controfacciata della Chiesa di San Francesco a Montefalco, struttura costruita nella prima metà del XIV secolo, oggi inglobata nel museo.

Molti furono gli artisti incaricati di affrescare le cappelle laterali dell’edificio religioso, tra i quali spicca Benozzo Gozzoli, autore delle decorazioni della Cappella di San Girolamo (Storie di San Girolamo e santi) e dell’abside (Scene della vita di San Francesco), entrambe datate 1452. Se le prime sono andate in buona parte perse a causa di modifiche architettoniche, il ciclo pittorico sulle Scene della vita di San Francesco è tuttora conservato nel Complesso Museale di San Francesco ed è considerato uno dei più importanti giunti dal Rinascimento fino a noi.