Per trascorrere in tranquillità gli ultimi anni della sua vita, Pietro Vannucci si trasferisce proprio a Fontignano nel 1511, dove insedia la sua bottega e la usa come punto di riferimento per poi spostarsi nel territorio circostante per realizzare le opere commissionate. Probabilmente, il Perugino si trasferisce in questo luogo isolato sulle colline per sfuggire alle condizioni igieniche precarie di Perugia e della maggior parte dei grandi centri abitati dell’epoca. È il periodo della peste, ed è proprio questa malattia a colpire il divin pittore nel 1523, mentre stava affrescando la Chiesa dell’Annunziata, e a causarne la morte lo stesso anno. Inizialmente, per paura del contagio, il corpo del Perugino viene seppellito fuori dal borgo, sotto una grande quercia e solo cinquant’anni dopo, i resti del suo corpo vengono riesumati e trasferiti all’interno della Chiesa dell’Annunziata, dove ancora oggi le sue spoglie sono conservate all’interno di un’urna.

La Madonna con il Bambino è tra le ultime opere dell’artista ancora oggi visibili all’interno della Chiesa dell’Annunziata a Fontignano. Oltre a questo affresco, il Perugino ne realizza altri quattro, tra cui l’Adorazione dei Pastori, terminata dagli allievi dopo la sua morte. Nel 1800, è stata staccata dalla parete su cui era stata realizzata e trasferita al Victoria and Albert Museum di Londra, dove è attualmente conservata. Gli altri tre affreschi raffiguranti San Rocco, San Sebastiano e la Madonna sono invece considerati dispersi, non trovandosi più all’interno della Chiesa dove erano stati realizzati.